Directed Evolution Generates a Novel Oncolytic Virus for the Treatment of Colon Cancer

Kuhn I, Harden P, Bauzon M, Chartier C, Nye J, et al. (2008 ) Directed Evolution Generates a Novel Oncolytic Virus for the Treatment of Colon Cancer. PLoS ONE 3(6): e2409. doi:10.1371/journal.pone.0002409

Now, that’s really great stuff. I’m a groupie of directed evolution in every possible field of applications and this is a rare application to therapeutics, cancer therapeutics.


L’idée est simple, simplissime et puissante : c’est la recombinaison dans les cellules cible, qui produit les virus d’intérêt, ceux qui présentent l’activité lytique la plus importante. Les auteurs partent du principe qu’ils obtiendront une population virale efficace en laissant faire et en n’intervenant que pour l’étape de sélection.

Pour les deux premier passages ils infectent les cellules avec une charge virale importante, pour favoriser les infections multiples et donc les recombinaisons. Puis, pour les 18 passages suivants ils limitent la charge virale, pour faire jouer la compétition entre les recombinants précédemment produits.

directed_evolution.jpg

Le principe est simple. J’aurais aimé voir un peu de mutagenèse douce au niveau des deux premiers tours de sélection, pour introduire de la biodiversité non préexistante, mais on ne peut pas tout avoir :-)

Je m’en vais distribuer le papier à la longue liste de ceux qui pensent que ce type d’approches, sans a priori solide ne sont pas productives.


Background: Viral-mediated oncolysis is a novel cancer therapeutic approach with the potential to be more effective and less toxic than current therapies due to the agents selective growth and amplification in tumor cells. To date, these agents have been highly safe in patients but have generally fallen short of their expected therapeutic value as monotherapies. Consequently, new approaches to generating highly potent oncolytic viruses are needed. To address this need, we developed a new method that we term ‘‘Directed Evolution’’ for creating highly potent oncolytic viruses.

Methodology/Principal Findings: Taking the ‘‘Directed Evolution’’ approach, viral diversity was increased by pooling an array of serotypes, then passaging the pools under conditions that invite recombination between serotypes. These highly diverse viral pools were then placed under stringent directed selection to generate and identify highly potent agents. ColoAd1, a complex Ad3/Ad11p chimeric virus, was the initial oncolytic virus derived by this novel methodology. ColoAd1, the first described non-Ad5-based oncolytic Ad, is 2–3 logs more potent and selective than the parent serotypes or the most clinically advanced oncolytic Ad, ONYX-015, in vitro. ColoAd1’s efficacy was further tested in vivo in a colon cancer liver metastasis xenograft model following intravenous injection and its ex vivo selectivity was demonstrated on surgically- derived human colorectal tumor tissues. Lastly, we demonstrated the ability to arm ColoAd1 with an exogenous gene establishing the potential to impact the treatment of cancer on multiple levels from a single agent.

Conclusions/Significance: Using the ‘‘Directed Evolution’’ methodology, we have generated ColoAd1, a novel chimeric oncolytic virus. In vitro, this virus demonstrated a .2 log increase in both potency and selectivity when compared to ONYX-015 on colon cancer cells. These results were further supported by in vivo and ex vivo studies. Furthermore, these results have validated this methodology as a new general approach for deriving clinically-relevant, highly potent anti-cancer virotherapies.

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