Tuning the mechanosensitivity of a BK channel by changing the linker length

Tuning the mechanosensitivity of a BK channel by changing the linker length

Hucheng Zhao, Masahiro Sokabe

Cell Research (2008 ): 1-8

Il semble fréquent pour les personnes travaillant sur la mécano-sensibilité biologique d’oublier ce qui la détermine en premier lieu, à savoir les composants cellulaires codés par le génome. Suite à une discussion in-RL, liée au travail d’E. Farge que Tom Roud nous présentait il y a quelques jours, j’ai sorti un vieux papier de K Yoshimura, T Nomura and M Sokabe Loss-of-function mutations at the rim of the funnel of mechanosensitive channel MscL. Biophys J (2004) vol. 86 (4) pp. 2113-20, où les auteurs caractérisent des mutations résultant à une perte de fonction. Ils montrent ainsi le déterminisme génétique de la MS, mais c’est une situation “on-off” et on est chez les bactéries, ce qui n’était pas tout à fait du goût de mes interlocuteurs, qui auraient préféré un travail sur des cellules eucaryotes et plutôt une modulation de l’activité MS à la place de la perte de fonction.

En cherchant la biblio du Dr Masahiro Sokabe j’ai trouvé mon bonheur, juste pour être frustré parce que le papier était inaccessible par mon canal bibliographique. Une demande de tiré-à-part plus tard j’ai pu lire son dernier papier publié dans Cell Research, dont la référence est donnée en châpeau et l’abstract en bas de post.

Ici la mutagenèse est dirigée et altère la longueur d’un segment protéique par insertion (+3aa) et délétion (-1aa) et la MS (à la variation de pression) des deux mutants est caractérisée. Il y en a qui trouvent le cas plus parlant qu’une perte de fonction simple, d’autant plus que l’étude montre que la MS du SAKCaC est modulée également par les conditions physico- (polarisation de la membrane plasmique) chimiques (concentration intracellulaire en Ca⁺⁺) ambiantes.

Je garde donc ce papier sous la main pour rappeler à ceux qui oublient parfois (trop souvent IMO) que la MS, comme toutes les fonctions cellulaires, sont génétiquement déterminées.
Ce n’est pas le seul exemple que l’on trouve dans la biblio; peut-être que d’autres bloggers, plus intéressés que moi par la MS cellulaire, proposeront d’autres papiers du même genre. Même si les approches molécularistes du genre peuvent sembler réductionnistes, elles posent sans ambiguïté des fondamentales qu’il est bon de garder en tête pour éviter de raconter n’importe quoi.

 

 

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Some large-conductance Ca²⁺ and voltage-activated K⁺ (BK) channels are activated by membrane stretch. However, the mechanism of mechano-gating of the BK channels is still not well understood. Previous studies have led to the proposal that the linker-gating ring complex functions as a passive spring, transducing the force generated by intracellular Ca²⁺ to the gate to open the channel. This raises the question as to whether membrane stretch is also transmitted to the gate of mechanosensitive (MS) BK channels via the linker-gating complex. To study this, we changed the linker length in the stretch-activated BK channel (SAKCaC), and examined the effect of membrane stretch on the gating of the resultant mutant channels. Shortening the linker increased, whereas extending the linker reduced, the channel mechanosensitivity both in the presence and in the absence of intracellular Ca²⁺. However, the voltage and Ca²⁺ sensitivities were not significantly altered by membrane stretch. Furthermore, the SAKCaC became less sensitive to membrane stretch at relatively high intracellular Ca²⁺ concentrations or membrane depolarization. These observations suggest that once the channel is in the open-state conformation, tension on the spring is partially released and membrane stretch is less effective. Our results are consistent with the idea that membrane stretch is transferred to the gate via the linker-gating ring complex of the MS BK channels.