Leroy Hood a le beau rôle du défenseur de la biologie des systèmes qui présente un bijou du domaine, le travail de Oliveri, Tu et Davidson, publié dans le même numéro des PNAS (Global regulatory logic for specification of an embryonic cell lineage)
C’est Timothée qui a attiré mon attention sur les deux papiers, et je ne pensais pas vraiment les regarder de près avant quelques jours, une autre projet de blogging étant en cours et accaparant mes périodes caféinées. Mais au moment de fermer le pdf du papier de Hood mon oeil est tombé sur ce paragraphe :
In this issue of PNAS, the article by Oliveri, Tu, and Davidson (5) is the most powerful demonstration to date of how a dynamically changing, complete GRN can explain virtually every aspect of skeletal-cell development in the sea urchin larva over its first 48 h. The authors focus on specification of the skeletogenic micromeres that ultimately differentiate into skelet al cells exhibiting mineralization. The idea is to determine …
Un GRN complet ? Avec son comportement dynamique ? Qui explique le développement des cellules squelettiques ? Soient-elles de l’oursin, ça sonne intéressant au moléculariste qui s’est vaguement intéressé au développement, au moins pour trois raisons :
- la méthode utilisée pour bâtir le GRN,
- le potentielle de ces approches qui peuvent se passer de données génétiques massives pour aborder certains sujets,
- un time will tell qui est en suspens quelque part dans mes blogs.
Davidson peut agacer certains, il a réalisé néanmoins un tour de force qui est en passe de marquer la biologie de façon profonde. Il justifie clairement la biologie des systèmes qui n’a pas eu un accueil chaleureux de la part de toutes les personnes qui s’occupent de biologie et je fais essentiellement allusion ici aux biologistes classiques. La notion de système n’est pas très proche du raisonnement basé sur l’organisme, l’espèce… On commence à la toucher en parlant d’écosystème, et les évolutionnistes et écologistes étaient rapides à chopper l’idée, on l’évoque clairement pour les biologistes moléculaires qui se sont un peu éloignés de la démarche de la génétique, non pas parce qu’il n’aiment pas mais parce qu’ils disposent d’outils qui permettent de voir plus rapidement et plus.
Quand on a vécu le passage du Northern Blot au micro-array et à la WMISH on comprend facilement ce dont je parle.
Nous sommes en train de changer d’ere. Le Modeste Biologiste que je suis commence à pouvoir envisager de se servir du 454 pour passer en deux semaines de boulot ce qui prenait 7-8 mois, avec l’espoir d’avoir un vision plus claire du problème qui le préoccupe.
Et cette façon d’envisager les chose en grand, pour disposer de données suffisantes pour aborder nos problèmes, change non pas seulement notre façon de travailler à la paillasse, mais aussi, et surtout, notre façon de poser les problèmes.
Le travail de Davidson et al. servira de plate-forme pour le développement d’autres projets du même genre, dont il suggère la faisabilité, longuement mise en doute par les experts décideurs. Je jubile personnellement, ayant vu le plus gros projet que j’ai mis en place être balayé simplement, parce que le rapporteur “ne voyait pas l’intérêt que présentait l’étude de l’expression génique sur plusieurs types cellulaires à la fois” !
Il y a une autre conséquence qui n’est pas directement visible, mais qui est d’aussi grand intérêt que la compréhension détaillée du développement avec l’espoir que l’on puisse y baser des approches thérapeutiques pour corriger certains défauts; la partie luxe.
La biologie synthétique bénéficiera de ce genre d’approches, pour disposer de blocks géniques spécialisés à une tache particulière, qui pourraient être utilisés tels quels pour le transfert de compétences, définis par la constitution d’un réseau GRN plutôt qu’à leur participation à un ensemble métabolique (par exemple).
La phrase que l’éditeur (ou Hood lui-même ?) a fait ressortir “Sophisticated computational studies must be driven by good bilogy” est amusante. Pas en soi, mais à cause des réactions qu’elle a suscité autour de moi, et je suppose un peu partout où des bioinformaticiens ou des modernisateurs du vivant traînent. 7/9 des personnes que je connais et qui se sont prononcées à son sujet se sont montrées agacées. Excellent !
J’apprécie une bonne branlette intellectuelle, que ce soit de la science-fiction, des casse-têtes ou des mots-croisés pour se dégourdir l’esprit. Et j’apprécie également le côté ludique du travail scientifique. Mais ladite branlette intellectuel ne trouve pas sa place dans le travail scientifique, ce que plusieurs personnes semblent ne pas concevoir.
Entre l’observation, les données, et les modélisations (sophisticated computational studies), il est nécessaire de placer une compréhension profonde du sujet abordé (good biology). Sinon on s’en remet à la chance pour produire quelque chose qui correspondrait à a réalité; et plus un système est complexe, plus cette chance est plutôt faible. Ou pire, on part d’une idée préconçue et on essaie de faire coller les données à ses croyances (pas nécessairement religieuses). Les résultats sont plutôt catastrophiques.
L’approche de Davidson est en ceci exemplaire : les résultats théoriques obtenus par les modélisation sont testés in vivo, pièce par pièce, avant que les modèles validés ne soient proposés à a communauté scientifique. Il y a peut-être de la place pour une amélioration, qui pourrait venir dès lors que des méthodes plus sensibles seront disponibles, pour ajouter des éléments aux GRN, des éléments qui échapperaient aux techniques disponibles actuellement. Mais déjà, ce qui est disponible est du solide.
Dans la présentation de la méthode, que ce soit par Davidson lui-même ou par Hood, on trouve exprimées les précautions d’usage (soulignées par moi):
The general approach was as follows:
(i) a list of all identified DNA-binding domains (proteins) was determined from the complete genome sequence (it is believed that this list is relatively complete);
(ii) dynamic quantitative PCR (QPCR) was used to ascertain which of these regulatory genes were present during embryogenesis;
(iii) the spatial localization of these regulatory genes was determined by whole-mount in situ hybridization for up to 48 h (and was believed to be sufficiently sensitive to observe low-abundance transcription factors);
(iv) all of the micromere-expressed transcription factors were suppressed individually by morpholinos, and the resulting perturbations (network linkages) in gene expression were recorded dynamically across the 48-h time period by QPCR; and
(v) a delineation of the cis-regulatory structures for several genes in the network was used to check the architecture of the GRN.
Mais il n’y a pas que l’expression des précautions qui est exemplaire. Il y a aussi la démarche de vérification expérimentale qui devrait inspirer ceux qui ont des approches brouillonnes qui aboutissent à des conclusions aberrantes (suivez mon regard virtuel qui lorgne du côté de Cairn, Fleury, McFadden, Ogryzko and Cie).
Vous savez quoi ? C’est vraiment de la bonne (science)! Que vous soyez intéressé par le développement de l’oursin ou non, lisez les deux papiers. Ils méritent d’être utilisés pour l’enseignement de la biologie dans la section “exemple à suivre”.
Pour répondre à une question qui m’a été posée en direct et qui risque d’arriver dans les commentaires : non, je ne compatis pas avec ceux qui pourraient voir leur rêves de détermination non génétique du développement égratignés par ce genre de résultats.
Salut Tom,
Il semble qu’on soit d’accord sur un point que je vais exprimer de façon un peu plus colorée : “Biologie de merde au début, modèle à chier à la fin”. Quels que soient les outils qui soient utilisés pur bâtir le modèle.
Personne ne met en doute les besoins pour des outils venant de tout horizon pour les biologistes.
Les “grosses cartes” à la Davidson ont un avantage que tu sous-estimes. Hier on en avait pas, aujourd’hui elles sont là. Les premiers pas sont faits, la voie est ouverte, les améliorations vont venir. Les limites sont posées dans l’article et leur formulation reprise par Hood. Clairement.
Je ne crie pas au génie (seulement), je crie à la bonne science surtout. Celle qui commence par clairement annoncer les limites de son investigation, donne le détail de sa réflexion, teste expérimentalement ses modèles in extenso, avant de présenter quoi que ce soit.
Les détails s’accumuleront dessus que ce soit l’influence des variations génétiques des protagonistes, ou de l’environnement (génique, chimique, physique), ou des caractéristiques biochimiques.
Quand à l’évolution dynamique du système, qui est “mise à la main”, je suis bien aise. Elle est basée sur des observations, sur la connaissance aussi précise que possible techniquement du système, plutôt que des suppositions; sa modélisation n’en sera que meilleure. Sur la base des données disponibles elle n’est pas possible, il manquent des éléments, par exemple les constantes d’association/dissociation des facteurs de transcription à leurs séquence cibles. Tiens, voici une des choses que l’on ne connais pas encore et qu’il faudra aller regarder de près. Avant de s’asseoir pour modéliser plus finement. Franchement, ce n’est pas un théoricien qui ira chercher les données, n’est-ce pas ?
Tu voudrais mettre sur le tapis ce que l’on ne sait pas.
Dans ma pratique c’est du presque quotidien. Ca sert à poser des nouvelles questions, de programmer la façon de les aborder, de monter l’environnement nécessaire pour, de récolter les données, de les modéliser, de tester la validité du modèle etc. Je ne vois pas sur quel autre tapis tu voudrais mettre ce que l’on ne sais pas, qui ne peut être formulé que sous forme de question. Et encore moins “ce qu’on ne sait pas qu’on ne sait pas” qui est un ensemble vide, qui nous laisserait juste avec le tapis. Personnellement je ne joue pas sur un tapis vide. Choix personnel, critiquable peut-être, mais je ne changerai pas d’option, sinon je pense que ce qui me guetterait serait de partir sur des délires à la Mickael Denton.
Le travail de Davidson ne commence pas avec des outils théoriques. En revanche la représentation des GRN ne peut se faire sans ses outils qui permettent de faire une synthèse, et lui ont permis notamment d’identifier les kernels ou encore certaines interactions ayant évolué dans le réseau (notamment le recrutement d’un gros module pour la skelotogenesis).
“Je ne savais pas que les hystérésis étaient un outil théorique. A mon souvenir elles ont été d’abord observées et puis modélisées. Mauvais souvenir ?
Il en va de même des systèmes bistables. Mauvais souvenir ?”
Je n’en sais rien, il faudrait faire un peu d’histoire des sciences des systèmes dynamiques, ce qui est sûr c’est que c’est bien antérieur à la systems biology, et que ce sont biens les concepts théoriques qui ont été appliqués à la biologie. Et je ne m’avancerais pas trop à ta place sur l’antériorité théorie/expérience en général : Poincaré avait prévu théoriquement le chaos bien avant qu’il soit observé
.
Sinon, c’est comme tout, tout est une question d’équilibre.
“Les approches informatiques sophistiquées auraient pu rester au stade du développement des jeux vidéo.”
Je ne suis pas vraiment sûr qu’on en soit si éloigné aujourd’hui à vrai dire quand il s’agit des grosses cartes à la Davidson.
Une critique personnelle : le temps est complètement absent, la dynamique est mise à la main. Rien que ça montre qu’il faut des théoriciens pour faire le tri et voir si la description biologique est auto-cohérente. Elle ne l’est sans aucun doute pas, je peux t’assurer pour avoir travaillé dessus que même des réseaux hypers bien décrits type segmentation de la drosophile ont des lacunes. Le problème de ce genre d’approche de mon point de vue, c’est qu’on a tendance à se focaliser sur ce que l’on sait en criant au génire et à mettre sous le tapis ce qu’on ne sait pas (ou, ce qui est particulièrement agaçant dans ces polémiques, ce qu’on ne sait pas qu’on ne sait pas).
Salut Tom,
Je n’ai pas écris et je ne sous-entends pas que la “théorie” est de la branlette intellectuelle ! Certaines théories le sont par contre.
Si tu penses que le travail de Davidson commence avec des outils théoriques je te propose de te plonger dans la définition des interactions protéine/protéine et proteines/DNA qui caractérisent les complexes de régulation d’expression des gènes. Là, se trouve le début de la chose. Et c’est ça la “good biology” que Hood mentionne. Si les outils théoriques disponibles ne sont pas applicables à une situation donnée ils ne sont d’aucune utilité.
Je ne savais pas que les hystérésis étaient un outil théorique. A mon souvenir elles ont été d’abord observées et puis modélisées. Mauvais souvenir ?
Ainsi effectivement, je ne la reconnaîtrais certainement pas, même si je l’avais en pleine figure.
Il en va de même des systèmes bistables. Mauvais souvenir ?
Pour la bifurcation de Hopf rien à dire, je ne sais même pas ce que c’est
Je pense que “dans le vide” que tu évoques n’était pas si vide que ça. Vide de biologie peut-être, mais plein de résultats expérimentaux quand même. Non ?
Pour revenir à la phrase de Hood.
Essayer d’isoler les gènes participant aux GRN sans une solide connaissance des facteurs de transcription et des séquences régulatrices (good biologie) n’aurait aucun sens.
Les approches informatiques sophistiquées auraient pu rester au stade du développement des jeux vidéo 3D.
Et une fois la théorie mise en place, la vérification est obligatoire. On ne s’en va pas publier des modèles bidon qui ne respectent même pas la description de l’objet étudié.
Ou alors un jour ou l’autre on se retrouve devant des papiers comme celui d’Oliveri et al et on regrette (si on s’en rend compte) d’avoir négligé le déterminisme génétique.
Tu dois le savoir, mais je vais le répéter quand même : la biologie emploie des techniques de tous les domaines qui en produisent. Tous. Ca aurait été étonnant que des physiciens théoriciens n’y soient pas impliqués.
Mon hebdomadaire est fait d’interactions avec des chimistes du solide, des polyméristes, de physiciens, d’informaticiens et d’ici quelques semaines j’y ajouterai des électroniciens. So what?
“Sophisticated computational studies must be driven by good bilogy”
Pourquoi cette phrase agace-t-elle ? Parce que justement elles
sous-entend que la théorie est de la “branlette intellectuelle” comme tu dis. Penser cela, c’est assez insultant pour les théoriciens. Poutant, pour donner un exemple concret, ce n’est pas un hasard si tout le domaine de la systems biology et de la biologie synthétique est rempli d’anciens physiciens théoriciens : c’est parce qu’ils sont les seuls à avoir le background théorique pour reconnaître et caractériser une bifurcation de Hopf, un système bistable, une hystérèse, … tout un tas de choses qui sont très importantes pour comprendre ce qu’est un système dynamique mais que les biologistes n’ont jamais regardé car ils ne savent même pas ce que c’est.
Davidson lui-même n’aurait rien fait sur les GRN sans des outils théoriques développés “dans le vide” bien avant la “good biology”.